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NITROSAMINAS

Nitrosaminas são compostos potencialmente carcinogênicos para o homem, as quais podem ocorrer em alimentos como produto da reação entre aminas secundárias e agentes nitrosantes.

AS NITROSAMINAS SÃO VOLÁTEIS EM ALIMENTOS


As N-nitrosaminas, compostos orgânicos conhecidos desde longa data, tornaram-se objeto de intensivos estudos toxicológicos a partir de 1956, quando Magee & Barnes 28 relataram pela primeira vez a indução de tumores no fígado de ratos alimentados com ração contaminada com N-nitrosodimetilamina (NDMA). Desde então, muitas pesquisas têm sido realizadas com animais de experimentação, objetivando avaliar os efeitos toxicológicos causados por N-nitrosaminas. A maioria destes compostos mostraram-se carcinogênicos em todas as espécies testadas, além de apre- sentarem ação teratogênica e mutagênica. Cabe ressaltar que dentre as nitrosaminas, as voláteis são as que apresentam maior potencial carcinogênico. A exposição humana às nitrosaminas pode ocorrer como conseqüência de alguns hábitos, tais como fumar e mascar tabaco. Outras fontes podem ser água, artigos de

borracha, cosméticos, agrotóxicos e outros. Contudo, a maior exposição acontece através da alimentação, sendo que o processamento e preparo dos alimentos influenciam na quantidade de nitrosaminas formadas. As nitrosaminas são formadas a partir da reação denitrosação de aminas presentes nos alimento. A formação endógena também consiste numa importante fonte destes compostos e tem sido alvo de estudo. O intuito deste artigo de revisão é fornecer informa- ções sobre os aspectos toxicológicos, exposição, legislação

e a presença de nitrosaminas voláteis em alimentos.


ASPECTOS TOXICOLÓGICOS

Compostos N-nitrosos podem ser formados no corpo humano, fato verificado em numerosos estudos que determinaram a N-nitrosoprolina na urina, a qual é utilizada como um marcador de síntese endógena. A formação endógena de nitrosaminas é decorrente da reação entre um agente nitrosante e aminas, amidas ou alquiluréias. A nitrosação é favorecida em pH ácido, geralmente com o pH ótimo entre 2 e 4, dependendo do substrato. Isto significa que as condições que favorecem a reação existem no estômago. Vários pesquisadores têm relatado a presença das nitrosaminas voláteis, nitrosodimetilamina (NDMA) e nitrosodietilamina (NDEA), no sangue e urina de humanos. Entretanto, a estimativa da proporção de formação in vivo não é exata, já que as nitrosaminas são rapidamente biotransformadas. As nitrosaminas são absorvidas principalmente pelo trato gastrintestinal, podendo ser absorvidas através da pele, ainda que com menor rapidez e porcentagem. Não são bioacumuladas e requerem ativação metabólica para exercerem sua ação mutagênica e carcinogênica. A etapa inicial dabiotransformação envolve uma hidroxilação do carbono do grupo alquila, catalisada pelo Citocromo P (principalmentepelo CYP2E1) mas outra isoforma do Citocromo P 450, o CYP2A6, também está envolvido na hidroxilação), formando um aldeído ou cetona e uma nitrosamina primária, instável, a qual tautomeriza para um alquildiazoidróxido. Este azoidróxido pode dar origem a um íon diazônio, o qual por sua vez acaba alquilando sítios nucleofílicos do DNA e RNA. Esta etapa é considerada fundamental no processo de iniciação do câncer, sendo que o fígado é o principal órgão de biotransformação das nitrosaminas, mas outros tecidos humanos também as podem biotransformar.






Efeitos carcinogênicos induzidos pelas nitrosaminas já foram observados em todas as espécies de mamíferos testadas, inclusive o macaco, e estudos in vitro sugerem que os compostos N-nitrosos apresentam atividade biológica similar em tecidos humanos e animais. Assim, presume-se que o homem também seja sensível à ação tóxica desses compostos. De fato, a Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer (IARC), na sua classificação de agentes carcinogênicos, considera as nitrosaminas como pertencentes ao Grupo 2A (substâncias para as quais há suficiente evidência de efeito carcinogênico em muitas espécies de animais e, ainda, têm sido demonstradas similaridades no seu metabolismo entre humanos e roedores) ou ao Grupo 2B (substâncias para as quais há suficiente evidência de efeito carcinogênico em algumas espécies de animais). Entretanto, apesar de dados epidemiológicos não estarem disponíveis, o IARC estabelece que as nitrosaminas deverão ser consideradas como agentes carcinogênicos a humanos. A indução de tumores pode ocorrer em diferentes órgãos, de- pendendo da estrutura química do composto N-nitroso, da dose, da via de exposição e da espécie animal, o que dificulta a extrapolação, para o homem, de dados obtidos em animais de experimentação. Conseqüentemente, a presença de nitrosaminas em alimentos é um motivo de preocupação do ponto de vista toxicológico e de saúde pública. As N-nitrosaminas são mais efetivas como agente carcinogênico quando administradas aos animais de experimentação em pequenas doses repetidas do que quando em elevadas doses únicas. Esta situação é parecida com a expo- sição diária de humanos a traços de carcinógenos. As nitrosaminas voláteis induzem tumores em uma variedade de órgãos, incluindo o fígado, pulmão, rins, bexiga, pâncreas, esôfago e língua, dependendo da espécie, mas não há ocorrência de tumores na pele, cérebro, cólon ou ossos. De todas as nitrosaminas voláteis encontradas em

alimentos, a NDEA é a que possui maior potencial carcinogênico. A NDMA e as nitrosaminas heterocíclicas como nitrosopiperidina (NPIP) e nitrosopirrolidina (NPIR), apresentam potencial carcinogênico menor.


ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS

Nas matrizes alimentares há uma complexa mistura de precursores de compostos N-nitrosos, tais como aminasnitrosáveis e agentes nitrosantes, além de catalisadores e inibidores da nitrosação. Ainda, a deficiência de micronutrientes pode alterar a indução carcinogênica por parte das nitrosaminas. Esta junção de fatores é parcialmente responsável pela falha nos estudos epidemiológicos para identificação da exposição individual a compostos e alimentos com potencial carcinogênico. Todavia, alguns estudos epidemiológicos têm indicado relação entre a ingestão de nitrosaminas e o risco a diferentes tipos de câncer. Assim, Farrow et al. avaliaram a associação da ingestão de precursores de nitrosaminas, de antioxidantes, incluindo vitamina C, e de carotenóides com o risco de câncer nasofaríngeo ou de um subtipo histológico da doença. O risco de tumor nasofaríngeo não-queratinizado e indiferenciado aumentou em consumidores freqüentes de carnes curadas que continham altos níveis de nitrito. A ingestão de nitrosaminas durante a infância e por mães no período de amamentação, também foi associada ao aumento do risco de câncer nasofaríngeo, sendo que o consumo excessivo de carnes curadas durante a gravidez foi associado ao risco de tumor cerebral em crianças. Ainda, verificaram associação positiva entre a ingestão de carne curada pela mãe e o risco de câncer na criança, mas não foi encontrada associação positiva em crianças consumidoras de carnes curadas. Muitos estudos tem sido realizados no sentido de estudar a associação entre tumor cerebral em crianças e a ingestão de carnes curadas considerando somente as nitrosaminas como composto causador. Entretanto, um estudo mencionou a possibilidade de nitrosamidas terem associação positiva com este tipo de câncer, uma vez que em estudos de carcinogenicidade de nitrosamidas com animais de experimentação houve produção de tumores cerebrais ou espinhais, os quais não são possíveis de serem induzidos por nitrosaminas. Os autores destacam a importância de investigar com maior cuidado a associação entre nitrosamidas e tumor cerebral em crianças. Ainda, neste estudo, foi verificada associação positiva entre a ingestão de antioxidantes (frutas e suplementos) por mães durante a gravidez com a diminuição do risco de câncer cerebral em crianças. Cabe mencionar que Pereira & Koifman verificaram a existência de falhas na metodologia usada nos estudos entre fatores da dieta, como o consumo de compostos Nnitrosos, e tumor cerebral em adultos. Contudo, os autores reconhecem que os dados avaliados apresentam plausibilidade biológica com os conhecimentos atuais sobre o processo de carcinogênese. Outros estudos têm indicado associação da ingestão de nitrosaminas com câncer de bexiga. Assim, Michaud et al. relatou um aumento no risco de câncer de bexiga em homens e mulheres que tinham uma dieta rica em bacon quando comparados com aqueles que não o consumiam. O aumento no risco de câncer de estômago foi associado à ingestão de nitrosaminas através do consumo de carnes curadas, mas não foi encontrada a mesma relação para outros tipos de carnes. A exposição individual às nitrosaminas através dos alimentos é muito variável, tanto que a média de ingestão apresenta pequena importância em relação ao risco de carcinogenicidade de indivíduos. Assim, segundo Lijinski, 25 a estimativa de ingestão diária de nitrosaminas por pessoas encontra-se na ordem de 1 µg pessoa -1 dia -1. Contudo, este valor poderá ser próximo a zero para muitas pessoas e consideravelmente maior para outras que possuam uma dieta rica em carnes curadas.


OCORRÊNCIA EM ALIMENTOS

As nitrosaminas podem estar presentes em alimentos conservados por adição de nitrato e/ou nitrito (carnes cura-das e queijos) ou defumados (peixes e produtos cárneos). Neste último caso, o óxido de nitrogênio presente na fuma-ça interage com oxigênio formando tetróxido de nitrogênio(N2O4), o qual age como agente nitrosante.O leite em pó poderá conter nitrosaminas, quando processado através da secagem por gases de combustão onde óxidos de nitrogênio estejam presentes. Os alimentos estocados podem ser contaminados através da migração de nitrosaminas formadas nas embalagens. Quando armazenados em condições inadequadas de umidade, os alimentos podem propiciar o crescimento de fungos, particularmente o Fusarium moniliforme. Este fungo é capaz de reduzir o nitrato para formar nitrito e, conseqüentemente, na presença de aminas nitrosáveis formam nitrosaminas. A concentração de compostos N-nitrosos, em alimentos, é dependente de fatores como: método de cozimento, temperatura e tempo de fritura e de defumação, concentração de nitrito residual ou adicionado, concentração de precursores das nitrosaminas, condições e métodos de pré- processamento, conteúdo de umidade, presença de catalisadores e inibidores da nitrosação. Em temperatura ambiente, estando presentes aminas secundárias e nitrito nos alimentos (tais como carnes cura-das), a reação de nitrosação é lenta, sendo concluída somente para aminas que sejam bases fracas. Contudo, a velocidade da reação duplica a cada 10ºC e, conseqüentemente, a formação de N-nitrosaminas terá maior relevância em alimentos conservados com nitrato e/ou nitrito e que sofram aquecimento durante o processamento. Modificações nos processos de conservação e armazenamento podem eliminar ou reduzir significativamente os níveis de N-nitrosaminas, como a incorporação de inibidores da reação de nitrosação (ácido ascórbico ou - tocoferol) no processo.7,4 9 O inibidor mais efetivo da nitrosação é o ácido ascórbico, o qual reage rapidamente com nitrito formando ácido deidroascórbico e óxido nítrico, o qual não é um agente nitrosante. A formação de N-nitrosaminas em alimentos, pode ser também controlada através do controle da adição de nitrito, visto que a velocidade de formação das N-nitrosaminas é diretamente proporcional ao quadrado da concentração desse íon. Em geral, os alimentos crus de diferentes categorias, tais como: vegetais, carnes, peixes, frutas, cereais e laticínios, contêm baixos teores de N-nitrosaminas. Todavia a presença desses compostos tem sido relatada em vários tipos de alimentos variados tais como: carnes e derivados, leites e produtos de laticínios, peixes e frutos do mar e outros alimentos.


CARNES E DERIVADOS

Sais de nitrato e nitrito são adicionados à carne com o propósito de conservação, (especialmente como agente antimicrobiano contra Clostridium botulinum), assim como pelas características sensoriais desejáveis que conferem aos produtos curados (cor rosa, via formação do complexo mioglobina óxido-nítrico, e o sabor e aroma tradicionais desses produtos). O nitrito, contudo, é convertido em ácido nitroso o qual é um dos principais precursores do agente nitrosante anidrido nitroso, principal agente nitrosante em alimentos, o qual reage com aminas e aminoácidos da carne para produzir nitrosaminas. Microrganismos também podem participar da formação de nitrosaminas reduzindo o nitrato à nitrito e degradando proteínas em aminas e aminoácidos. A presença de compostos N-nitrosos tem sido relatada em uma grande variedade de carnes conservadas pelo uso de nitrito e nitrato (Tabela 1). Entre as nitrosaminas voláteis detectadas estão N nitrosodimetilamina (NDMA), N-nitrosopirrolidina (NPIR) e N-nitrosopiperidina (NPIP). A NDMA é derivada da creatinina, um conhecido componente do músculo, a qual pode levar a formação de sarcosina, que por sua vez pode formar dimetilamina (DMA) com posterior nitrosação ou a formação de nitrososarcosina com posterior descarboxilação. Os possíveis precursores para NPIR e NPIP incluem prolina e lisina, respectivamente. A NPIR também pode ser formada a partir da descarboxilação da N-nitrosoprolina (NPRO), uma nitrosamina não volátil formada a partir da nitrosação do aminoácido prolina.






A presença de nitrozotiazolidina ácido carboxílico (NTAC) no bacon é derivada da interação entre cisteína, formaldeído e nitrito25 e a de nitrosodibutilamina (NDBA)

em alimentos deve-se ao uso de embalagens plásticas contendo dibutil ou dietilditiocarbamatos de zinco (aceleradores de vulcanização).



LEITE E LATICÍNIOS

A presença de nitrosaminas em laticínios deve-se à adição de nitratos e/ou nitritos durante o processo de elaboração dos produtos, principalmente de queijos, a fim de evitar o chamado estufamento tardio, causado, na sua grande maioria, pelo Clostridium tyrobutiricum. Conforme a Resolução CNS/MS N.º 04, de 24 de Novembro de 1988, nitrato de potássio ou sódio associado ou não ao nitrito de sódio ou de potássio podem ser adicionados na fabricação de queijos (exceto queijos frescais) num nível de 0,02 % sobre o peso do leite, com limite máximo de 5 mg/100g no produto final (expresso em íon nitrito). No Brasil, os queijos tipo Gruyere, Emmental, Prato, Gouda, Parmesão e Provolone podem apresentar teores de nitritos residuais e, conseqüentemente, a presença de nitrosocompostos. No processo de produção do queijo tem-se a formação de soro lácteo amplamente utilizado como ingrediente na produção de alimentos industrializados, como bebidas lácteas e de leite em pó, entre outros. O soro lácteo, ou simplesmente soro, é um subproduto do leite obtido durante a coagulação nos processos de produção de queijo ou de caseína. Tem sido verificado que a concentração de nitratos no soro é maior do que no leite, podendo, também, ocorrer a presença de nitritos. O soro, portanto, pode constituir potencial de risco para a saúde, especialmente pelo fato de que é concentrado liofilizado, o que aumenta os níveis de nitrato e nitrito e, também, a formação de nitrosaminas, uma vez que no soro foi verificada a presença de aminas secundárias, tais como, a dimetilamina, pirrolidina e piperidina. Em laticínios, é provável que o fator limitante da nitrosação, seja a baixa quantidade de nitrito.


PEIXES E FRUTOS DO MAR

Em alguns países, o nitrito é permitido para uso como aditivo em peixes defumados e produtos à base de peixe, com a finalidade de conservação e fixação da cor. Os principais precursores de NDMA encontrados n o peixe s ão a dimetilamina, dietilami na, trimetilamina e óxido de trimetilamina, todas encontradas em abundância em vários peixes, especialmente os marinhos. Mesmo frutos do mar frescos contém óxido de trimetilamina, que é reduzido para trimetilamina no processo de secagem, e convertido para dimetilamina (DMA) por perda do grupo metil,durante o cozimento. Estes compostos, especialmente a dimetilamina, podem sofrer nitrosação e formar N nitrosodimetilamina (NDMA). Assim, a ocorrência e concentração de NDMA em peixes e frutos do mar podem ser dependentes do grau de contaminação por nitrito ou de seu uso como aditivo alimentar durante o processamento.23 Por outro lado, aminas estão presen tes em uma ampla quantidade, tanto em peixes marinhos quanto em peixes de água doce, sendo que a concentração desses compostos em pescados depende de fatores tais como espécies, idade, ambiente, flora bacteriana e condições de estocagem.



VEGETAIS

Os vegetais poderão sofrer contaminação por nitrosaminas presentes no ambiente em que forem cultivados ou armazenados. O uso de praguicidas e herbicidas, contaminados por nitrosaminas, e a presença de determinados microrganismos, como, por exemplo, o fungo Fusarium moniliforme presente no milho são alguns fatores que contribuem para a contaminação. Durante o armazenamento, as reações de nitrosação dependerão do teor de nitrato nos vegetais, os quais dependem do uso de fertilizantes, época sazonal de cultivo, luminosidade, umidade relativa do ar, horário da colheita, sistema de cultivo, estágio de maturação, e parte de espécie da planta.




OUTROS ALIMENTOS

A presença de nitrosaminas também tem sido relatada em alimentos como: chocolate, sopas, cereais, produtos de cereais, óleos vegetais. O processamento dos alimentos e a forma em que são armazenados poderão contribuir com o nível de contaminação no alimento.


LEGISLAÇÃO
  • Poucos países possuem dados sobre a formação e presença de nitrosaminas nos alimentos consumidos localmente, que permita controlar a formação desses compostos a níveis tão baixos que seu consumo não represente elevado risco para a saúde dos consumidores.

  • Ainda, são poucos os países nos quais existe regulamentação específica para as N-nitrosaminas. Na tabela são apresentados os limites máximos estabelecidos em alguns países para a presença de nitrosaminas em alimen tos. No Brasil, além de não existir um monitoramento para avaliar a presença de nitrosaminas em alimentos, não existe uma legislação específica.


  • Devido à presença freqüente dos alimentos apresentados nesta revisão, na dieta da população brasileira, com conseqüente ingestão de nitrosaminas, torna-se necessária uma avaliação da presença destes compostos em alimentos industrializados adicionados de sais de nitrato e/ou nitrito e que sejam de maior consumo, em particular alimentos que durante o seu preparo sejam submetidos a etapas de aquecimento.


  • As nitrosaminas, sobretudo as voláteis, são substâncias genotóxicas e que apresentam alto potencial carcinogênico, representando, assim, um elevado perigo para a saúde da população. A principal via de exposição a esses compostos é através dos alimentos, o que justifica a necessidade de estudos que avaliem a presença de nitrosaminas em alimentos, com o intuito de evitar a exposição da população a elevados níveis dessas substâncias carcinogênicas. Em particular, países como o Brasil deveriam controlar os níveis de nitrosaminas em produtos curados (lingüiças e salsichas), já que uma grande parcela da população é consumidora desse tipo de alimento por serem de preços mais acessíveis. Ainda, existe necessidade de legislação específica para a presença de nitrosaminas em alimentos

Veja o limite máximo permitido de nitrosaminas em alimentos em alguns Países




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